Ruolo del magnesio nella depressione resistente al trattamento


La depressione resistente al trattamento (DRT) – definita come mancata remissione dopo trattamento psichiatrico medico e farmacologico – copre circa il 60% di tutti i casi di depressione e influenza in larga misura l’onere complessivo di malattia. La causa di DRT non è ancora stata chiarita ed è stato proposto un nesso causale con il deficit di magnesio (Mg) che, se confermato, permetterebbe di ottenere benefici clinici ampi e significativi dopo terapia con Mg; il ruolo positivo del Mg sembrerebbe infatti non limitarsi alla DRT, ma ampliarsi a tutte le forme di depressione. Il razionale che sottende a questa ipotesi si fonda su osservazioni neurobiochimiche, sui risultati ottenuti in modelli sperimentali e su studi condotti nei pazienti.


Osservazioni neurobiochimiche


Il ruolo del Mg a livello neuronale è noto da quasi un secolo; esso partecipa a svariate reazioni enzimatiche, tra cui quelle che portano alla generazione e al successivo utilizzo di ATP per il metabolismo cellulare. Una riduzione dei livelli di Mg correla con un’insufficiente produzione di ATP (causa di danno neuronale e disfunzioni neurologiche), una maggior apertura dei canali del Ca2+ del recettore NMDA (con aumento di radicali liberi e danno alle cellule), una variazione del turnover di molti neurotrasmettitori, un’esacerbazione degli effetti tossici del glutammato (con aumento del rischio di malattie neurodegenerative). Nell’uomo questo si può tradurre nella comparsa di manifestazioni depressive. Modelli sperimentali. È grazie all’uso di modelli animali che sono state ottenute importanti informazioni sulle conseguenze di un deficit di Mg, sugli effetti del trattamento con Mg nella depressione e sul ruolo dello stress. Una dieta povera di Mg modifica il comportamento e porta alla comparsa di atteggiamenti di tipo depressivo e ansioso, reversibili dopo somministrazione di farmaci antidepressivi e ansiolitici. La somministrazione di sali di Mg, in monoterapia o in combinazione con la vitamina B6, si è dimostrata efficace sia nella depressione sia nell’ansia, risultato ottenuto anche in animali sottoposti a stress. Studi nei pazienti. Risale alla fine degli anni 60 la prima ipotesi di un possibile ruolo del deficit di Mg nella depressione maggiore. Il Mg, come già accennato, modula l’attività dei recettori NMDA; poiché i disturbi della trasmissione glutamergica (soprattutto via recettore NMDA) partecipano alla genesi dei disturbi dell’umore, un deficit di Mg può causare la comparsa di disturbi psichiatrici. Al fine di valutare lo stato del Mg nei pazienti con depressione, è stata esaminata l’associazione tra assunzione di magnesio con la dieta (fonte principale di Mg) e depressione o ansia in quasi 6000 pazienti, rivelando una correlazione inversa tra assunzione di Mg e depressione. Inoltre, nei pazienti con depressione, sono state rilevate differenze di genere nei livelli di Mg, a sfavore del sesso femminile e una correlazione tra Mg e livelli di T4 circolante. Ancora, il Mg cala in condizioni di stress cronico, con un aumento del rischio cardiovascolare e di depressione; si evidenzia dunque l’importanza di una sua integrazione nei pazienti che vivono sottoposti a stress cronico.
I livelli di Mg nel sangue e nel liquido cerebro-spinale non si sono dimostrati chiaramente correlati con uno stato depressivo, perché soggetti a variazioni interindividuali e quindi la loro utilità resta in discussione. Molto utile è invece la valutazione dei livelli di Mg cerebrale nei pazienti con depressione: mediante spettroscopia NMR del fosforo (che permette una determinazione quantitativa e rappresenta un sistema accurato di misurazione) è stato dimostrato un calo dei livelli di Mg intracellulare nei pazienti con DRT rispetto ai controlli sani. La stessa metodica potrebbe ricoprire un ruolo importante per valutare l’efficacia del trattamento con Mg, grazie alla misurazione delle variazioni della sua concentrazione a livello cerebrale. Gli effetti del Mg nel trattamento dei disturbi depressivi sono stati oggetto di studi clinici, iniziati sin dagli anni 20, in cui è stato dimostrato che la somministrazione per via ipodermica di Mg solfato in pazienti con depressione agitata favoriva il rilassamento e il sonno, con un tasso di successo del 90%. A questo hanno fatto seguito alcuni casi clinici. In uno di essi è stata dimostrata l’efficacia del Mg solfato somministrato per via endovenosa nel trattamento della DRT: i risultati mostrano un effetto immediato sulla depressione, tale da suggerire che il trattamento debba iniziare con la via parenterale, per ottenere una remissione rapida e proseguire con una terapia di mantenimento per os, utilizzando composti del Mg a elevata biodisponibilità. Pochi sono invece i trial di impostazione moderna. Uno di essi, il primo studio randomizzato con risultati del tutto chiari, ha valutato l’efficacia della somministrazione orale di cloruro di Mg nel trattamento della depressione di nuova diagnosi in pazienti anziani con diabete tipo 2 e ipomagnesiemia, dimostrando che il Mg è efficace tanto quanto imipramina (antidepressivo triciclico) per il trattamento della depressione, e sicuro; rispetto a imipramina, infatti, il trattamento con Mg ha mostrato un minor numero di eventi avversi. Nell’insieme, i risultati raggiunti suggeriscono che il trattamento con Mg potrebbe dimostrarsi efficace in tutte le forme di depressione, non solo nella DRT, con implicazioni di salute e di terapia che si traducono in vantaggi di rilievo per il singolo e per la collettività. Resta fondamentale l’esecuzione di studi clinici in doppio cieco, controllati con placebo, di ampie dimensioni e di studi di confronto con farmaci dotati di attività antidepressiva certa.


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